Sarı Kantaron (Hypericum perforatum L.)

Dermatoloji ile ilgili bir bitki

ÖZET

Sarı kantaron kanıtlanmış antidepresan etkili bir bitkidir. Ayrıca karakteristik içerik olarak Hypericin ve Hyperforin içerir. Halk tıbbında sarı kantaron yağı, eziklerin, yanıkların ve kas ağrılarının (miyalji) tedavilerinde kullanılmaktadır. Yeni araştırmalara göre Hyperforin antienflamatuar etkiye sahiptir. Antibakteriyel ve bağışıklık sistemi düzenleyici etkisinden dolayı enfekte dermatoz hastalığında kullanımı düşünülebilir. Hypericin, fotodinamik etkili bir madde olarak tümör hücrelerine apoptozlarını uyararak sitotoksik etki eder. Hypericin ayrıca in vitro olarak antiviral etkilidir.

Yeni farmakokinetik ve in vitro araştırmalarına göre antidepresan etkili sarı kantaron terkiplerinin ışığa duyarlı hale getirme gücü düşüktür. Bu durum olası topikal kullanılan terkipler için de geçerlidir. Yeni gözlemlere göre sarı kantaron terkipleri ile başka ilaçlar arasında kısmen ciddi etkilişimler oluşması daha büyük önem taşıyor. Dermatolojide antiviral ilaçlar ve siklosporin reçete edilirken bu durum dikkate alınması gerekir.

ANAHTAR KELİMELER

Hypericin-Hyperforin-Siklosporin-Fototoksisite-İlaç etkilişimleri

BİTKİ

Dünya çapında 370’den fazla sarı kantaron türü bilinmektedir, bunların çoğu astropikal ve tropikal bölgelerde yaygındır. Orta avrupa da 9 yerli sarı kantaron türü bulunur. Şifalı bitki olarak yalnız sarı kantaron (Hypericum perforatum L.) kullanılmaktadır. Nadaslarda, yol kenarlarında ve hafif ormanlarda yetişir. Sarı kantaron günümüzde yüksek talebinden dolayı insanımız tarafından da yetiştirilmektedir. Daha büyük ekim alanları almanya, doğu avrupa ve mallorca da bulunmaktadır  [24,42]. Hypericum perforatum L. dayanıklı, 1 metreye yakın sarı çiçekli bir bitkidir. Yaprakları, isminden de belli oluğu üzere eliptik ve yarı saydam noktalıdır (perforatum= delinmiş). Mikroskobik ilintili bu noktalar Hypericin taşıyıcı salgı kaplarıdır. (Şekil 1.) Çiçeklenmeden kısa bir süre önce hasat edilen bu bitki çeşitli farmasötik preparatlar için çiçekleri ile kullanılır. Geleneksel hazırlanışı sarı kantaron yağı ve çayı şeklindedir. Günümüzde birçok hazırlanış şekilleri hasat zamanı, kullanılan bitki kısımları ve ekstraksiyon işlemlerine göre farklılık göstermektedir. Almanyada yüzlerce preparat galenik türlerinde, buna ek olarak kurutulmuş, ekstrakte edilmemiş bitki(kısımları) piyasada bulunmaktadır, fakat bunların etken maddelerinin hepsi standardize edilmemiştir.

BİLEŞENLER

Sarı kantaronun en belirgin bileşeni bitkinin salgı kaplarında bulunan ve öğütüldüğünde kan kırmızı bir sıvı halinde ortaya çıkan kırmızı boya Hypericin’dir. (Şekil 2.) Kurutulmuş bitkide toplamında yaklaşık %0,1 Hypericin, Pseudohypericin ve benzer bileşenler  [12,15,42,43], ayrıca %0,5-1,0 ham maddesi Hyperosid olan flavonoidler, %0,05-0,3 uçucu yağ, %3,0-6,0 Catechin tanenleri, kökünde yaklaşık %0,1 ksantonlar  [21, 42] ve floroglusin türevi (yaklaşık %4,5 bkz. Şekil 2; 11,35) Hyperforin en yüksek konsantrasyonuna olgun meyvelerinde ulaşır  [21,24,35,42].

HYPERİCİN

Hypericin (bkz. Şekil 2) kırmızı floresanlı maksimum soğrulması 580nm ve güçlü bir foto duyarlaştırıcı olup sarı kantaronun fototoksik etkisinden sorumlu olan bir boyadır  [17,21,42,43]. Hypericin sarı kantaronun antidepresan özelliğine katkı sağlar [10,31] fakat tek başına o etkinin sorumlusu değildir.

Hypericin, uygun dozaj ve ışınlamada programlanmış hücre ölümünü (apoptoz) başlatarak, tümör hücrelerini öldürebilir  [14,12,55]. Bu etki ayrıca proteinkinaz C’nin engellenmesi ile ilişkilidir [54]. Kısa bir süre önce Hypericin ile indüklenmiş apoptoz’un Tumor-Necrosis-Factor-Related-Apoptosis-Inducing-Ligand (TRAIL) ve kaspazlar’ın aktiflenmeleri aracı ile oluştuğunu gösterebildik  [51]. Hypericin’in in vitro olarak özellikle HIV’e karşı olan antiviral etkisi ilginçtir  [26,32]. Fakat ilk yayınlanmış klinik araştırma, saf Hypericin’in intravenöz ve oral kullanımında kötü uyumlu bu madde’nin in vivo HIV hastaları üzerindeki viral yüküne bir etki sağlamadığını göstermiştir  [19].

HYPERFORIN

Hyperforin (bkz. Şekil 2) Hypericum perforatum’un ikinci önemli ve sarı kantaron’un antidepresan özelliğinde belirleyici etken maddedir  [31, 33]. Son yüzyıl’ın ortalarından beri sarı kantaron’un Staphylococcus aureus ve başka grampozitif mikroplara karşı etkisi bilinmektedir  [16, 34] fakat fazla dikkate alınmamıştır. Gurevich ve diğ. antibakteriyel etkinin Hyperforin’e dayandığını ortaya çıkarmışlardır  [20]. Kısa bir süre önce Hyperforin’in  multi-dirençli Staphylococcus’lara da etki ettiğini ortaya çıkarabildik  [45]. Geleneksel olarak yara tedavisinde kullanılan sarı kantaron yağında Hyperforin bulunduğu için bu durum dermatolojik olarak önem taşıyabilir  [35]. Bir araştırmamızda Hyperforin’in in vivo ve in vitro olarak epidermal Langerhans-hücrelerinin antijen sunucu fonksiyonunu etkilediğini ve lenfositlerin proliferasyonunu inhibe  ettiğini gösterebildik  [49].

FLAVONOİDLER

Sarı kantaron’un flavonoidleri arasında Quercetin özel bi önem taşımaktadır çünkü sarı kantaron’un galenik karışımları içerdikleri Quercetin sayesinde mutajenik etki gösterebilmektedir  [41]. Quercetin sıçanlarda kanserojen etkilidir.  Kronik sarı kantaron ekstre kullanımında kanserojen riskinin olup olmadığı şu anda belirsizdir ve preparatların Quercetin  içeriğine bağlıdır. Sarı kantaron’un apolar ekstrelerinde örn. CO2 ekstrelerinde genellikle flavonoid ve böylece Quercetin içermezler.

FARMAKOKİNETİK VERİLER

Standardize edilmiş bir sarı kantaron ekstresi kullanımı sonrası farmakokinetik verilerde ana etken maddeler arasında Hypericin, Pseudohypericin ve Hyperfprin bulunur. Bu maddeler hızlıca rezorbe olur (maksimum plazma seviyesi 2-6 saat) ve lineer olmayan bir kinetik ile elimine edilirler. Yarılanma ömürleri yaklaşık 15 (Hyperforin) ile 30 (Hypericin) saat arasındadır  [4,9,25,53,57].

ANTİDEPRESAN ETKİ

Sarı kantaron’un antidepresan etkisi henüz orta çağdaki hekimler tarafından biliniyordu  [3]. Bir çok araştırma sayesinde sarı kantaron ekstrelerin’in hafif ve orta şiddetli depresyona karşı  etkili oldukları artık kanıtlanmıştır  [27,28,29,52,56]. Bu yüzden hafif ve orta dereceli depresyon dönemlerinde endikedir. Depresif durumların tedavisinde genellikle günlük total oral dozajı 600-900mg’dır  [31,52,56].

ANTİVİRAL ETKİ

Hypericin in vitro olarak antiviral etkilidir  [26, 32]. İlk yayınlanmış klinik araştırma, Hypericin’in intravenöz ve oral kullanımında HIV hastaları üzerindeki viral yüküne bir etki sağlamadığını göstermiştir  [19]. Sarı kantaron preparatların’ın herpes enfeksiyonları, HPV enfeksiyonları, su çiçeği ya da zoster üzerinde topikal uygulamalarda etkili olduğuna dair bir araştırma bulunmamaktadır. Fakat sarı kantaron yağı destekleyici tedavi olarak Herpes zosterde kullanılmaktadır [58].

DERMATOLOJİK KULLANIM

Eski bir ev ilacı olan sarı kantaron yağı, eziklerin, yanıkların ve kas ağrılarının (miyalji) tedavilerinde kullanılmaktadır. Bu uygulama Hipokrates’e kadar dayanmaktadır. Paracelsus, Bock ve Matthiolus da kötü iyileşen yaralar ve ağrılarda sarı kantaron yağını kullanırlardı  [3,21]. Fakat günümüze kadar yalnızca bir tane, sarı kantaron yağın’ın yaşlılarda dekübit ülseri tedavisinde etkili olması ile ilgili araştırma bulunmaktadır(30). Kontrollü bir araştırma için bu inceleme malesef yeterli haklara sahip değildir. Kantaron çeşidi Hypericum patulum THUMB.’un bir ekstresi hayvan modelinde eksizyon ve insizyon yaralarında yara iyileşmesini teşvik ettiği kanıtlanmıştır [37]. Sarı kantaron yağın’ın geleneksel dermatolojik endikasyonları kötü iyileşen enfekte yaralar, ulcus cruris, ezikler ve yanıklardır [21,29,42,55,56].

Bu şartlar altında sarı kantaron yağın’ın antibakteriyel özellikli hyperforin rol oynamaktadır  [35]. Sarı kantaron yağı spor merhemlerinde, romatizma kremlerinde ve kozmetik ürünlerde (örn. Befelka yağı) kombine preparatlar olarak bulunur. Sarı kantaron preparatlarının topikal kullanımı ile ilgili yetersiz klinik çalışmalardan dolayı henüz dozaj ve içerik yönünde öneriler bulunmamaktadır. Weiss, seyretilmemiş sarı kantaron yağını yaralar ve Ulcus cruris tedavisi için önermektedir. Nemli ve enfekte dermatozlarda sarı kantaron yağı %2,0-5,0 Pasta Zinci de önerilmektedir  [58]. Özetle dermatolojide sarı kantaron ekstrelerinin kontrollü klinik çalışmalarında etkisi henüz bildirilmemiştir. Dermatolojideki kullanım ile ilgili günümüzdeki yaklaşımlar geleneksel deneyimli tıp ve analojik preklinik model çalışmalarına dayanmaktadır. Hyperforinin antibakteriyel  [45] ve immün modülatör  [49] etkisinden dolayı atopik dermatit tedavisinde hyperforin’li krem ile plasebo kontrollü üniversite cilt kliniğinde şuanda çift kör bir çalışma yürütmekteyiz.

Calismalar sari kantaron Li160 (Lichtwer Pharma AG) ile yapilmistir. MED minimal eritem dozu, IED immediate eritem dozu, MTD minimal tanning dose, SSR solar simulate radyasyon, VIS visible light

FOTOTOKSİTİTE

Hypericin ve türevleri sarı kantaronun foto duyarlaştırıcı etkisinden sorumludur  [13,17]. Güneş ışınlarına fazla maruz kalmış cilt bölgelerinde güneş yanıklarına benzer iltihaplar olarak etkisi görülür. Böylece fazla miktarda sarı kantaron yemiş mera hayvanları fototoksik sendrom ile kızarıklık, ödem, kılsız cilt üzerinde nekrozlar, konvülsiyon ve hemoliz şeklinde Hypericizm olarak adlandırılan hastalığa yakalanabilirler  [1,6,17,39]. Bu yüzden alman monografisi “Hyperici herba” da (Bundesanzeiger No. 228 05.12.1984) özellikle fototoksik cilt reaksiyonlarına karşı uyarılmıştır. Buna rağmen Hypericin preparatları ile tedavi gören hastalarda hayvanlarla kıyasla ciddi hastalık durumları çok nadir görülmüştür.

“İNSANLARDA HYPERİCİN PREPARATLARI TEDAVİLERİNDE FOTOTOKSİK REAKSİYON NADİR GÖRÜLÜR”

Literatürde şimdiye kadar hypericin preaparat kullanımında 2 belirgin fototoksik reaksiyon vakası bildirilmiştir. 35 yaşında bir hastada 4 haftalık günlük 500mg sarı kantaron ekstresi kullanımından ve akabinde ışık ekspozisyonu sonrasında akut bir nöropati gelişmiştir fakat hastalık preparatın bırakılması sonucunda tekrardan geri dönüşümlü (reversıbel) olmuştur  [7]. 61 yaşında bir hastada 3 yıllık sarı kantaron ekstresi normal dozaj kullanımından sonra ışığa ekspoze bölgelerde kaşıntılı bir eritem ortaya çıkmıştır, kullanım iki hafta kesildikten sonra hastalık ortadan kalkmıştır  [18]. İnsanda klinik foto duyarlaştırıcılık etkisi sorusuna binaen 1997 yılında sağlıklı kişilerde bir araştırma yapılmıştır  [9]. Tek kullanımlık yüksek dozaj da (12 draje sarı kantaron ekstresi) yazarlar UV-eritem eşik değerinde (minimal eritem dozajı,  MED) UVA ve UVB için herhangi bir önemli düşüşü kanıtlayamamıştır. Fakat aynı çalışmada sarı kantaron ekstresinin devamlı kullanımında (14 gün boyu günde 6 draje) UVA ve UVB için eşik değerinin düşüşü ve %21lik indüklenen ışıklanma ile dengelenebildiği gözlemlenmiştir  [9]. Yazarların hypericin için önemli maksimum soğurma aralığını 580nm olarak UVA ve UVB aralarındaki dalgaboyu spektrumunu kapatamadıkları için kıyaslanabilir bir araştırmada çeşitli ışık kaynaklarını kullanarak hypericin’in maksimum soğurmasını kapatabildik. Tek kullanımlık yüksek dozajdan sonra ( günde 6 ya da 12 draje sarı kantaron ekstresi) UVA, UVB, güneş simülatör ışığı (SSR) ve gözle görülen ışık (VIS) için eşik değerinde bir düşüş kanıtlayamadık. Antidepresan tedavisinde de sarı kantaron ekstresinin sürekli normal dozaj kullanımında (1 haftadan fazla günde 3 draje) SSR ve VIS için eşik değerinde bir düşüş kanıtlayamadık (Tablo  1;  [50]). Sarı kantaronun çoğu içeriğinin henüz yeni kanıtlanmış ışık duyarlılığından dolayı sarı kantaron kullanımında içeriğinin azalmasına nadir bir foto duyarlılığa sebep olur. Uzun süreli stabilite araştırmalarına göre hypericinin %90 içeriğinin bulunduğu dönemin 4 aydan kısa bir süre olduğu bulunmuştur  [5]. Sarı kantaron ekstresinin alımınında  foto duyarlılığın olmamasının aksine HIV enfekte hastalarda oral veya intravenöz olarak pür hypericin ile tedavi olduklarında neredeyse tüm hastalarda ağır fototoksik semptomlara rastlanmıştır  [19]. Çeşitli araştırmalar hypericinin antidepresan sarı kantaron ekstrelerinin oral kullanımında fototoksik eşik değere ulaşmadığını gösteriyor  [9,25,47,53]. Bu araştırmalarda hypericinin maksimum serum değerleri 12 ve 61 ng/ml arasındaydı (tablo 2).

“YÜKSEK  DOZAJLI  PÜR HYPERİCİN  NEREDEYSE TÜM HASTALARDA AĞIR  FOTOTOKSİK SEMPTOMLARA  YOL AÇIYOR”

Hypericinin ciltteki birikimi sarı kantaron ekstresinin tek kullanımlık yüksek dozlu dozajından ya da sürekli kullanımından mı kaynaklı olduğunu anlatabilmek için interstisyel cilt blister sıvısında dermoepidermal kabarcıklardan toplam hypericin değerlerini HPLC yardımıyla belirledik. Bu şekilde sarı kantaron ekstrelerinin hypericin konsantrasyonu ciltte  seruma oranla hem tek kullanımlık dozaj da hem de sürekli kullanımda 8 kat daha az olduğunu görmüş olduk  [47]. Çeşitli sarı kantaron preparatlarının epikutan uygulamasında da güneş simülatör ışınına karşı klinik olarak uygun bir foto duyarlılık kanıtlayamadık  [48]. Sadece sarı kantaron yağı (hypericin 110 mikrogram/ml) için cilt eriteminde çok duyarlı bir fotometrik ölçümle fakat gözle görülmeyen bir foto duyarlılık kanıtlanabilmiştir  [48]. Kutan fototoksik eşik değerine  yaklaşmak için sıvı bir hypericin solüsyonu ile  intrakutan bir titrasyon elde ettik. Akabinde güneş simülatör ışını ve görülen ışık ile ışınlanma sonucunda hypericinin  ciltteki  fototoksik eşik değerinin 100ng/ml üzerinde olduğu belirlenmiştir  [46). Hypericin için in vitro olarak  bulunan fototoksik eşik değerleriyle iyi ilintilendirilmiştir (tablo 3; [13,14,22,46,54,55,60]).

“HYPERİCİNİN FOTO  DUYARLILIĞI  DOZAJA BAĞLIDIR”

Özetle hypericinin foto duyarlılığı dozaja bağlı olduğu söylenebilir. Fototoksik eşik değeri antidepresan dozajından 10 ila 20 kat daha yüksek olan cilt konsantrasyonundan 100ng/ml daha yüksekdir. Fototoksik serum ve cilt konsantrasyonlarına ulaşıldığında örn. hayvanların beslenme deneylerinde ve ya pür hypericinin yüksek doz uygulamalarında fototoksik durum hiperisizm şeklinde ortaya çıkar (bkz tablo 3).

Etkileşimler

Son zamanlarda sarı kantaron ekstresinin sistemik kullanımında başka ilaçlarla kısmen ağır etkileşimler gösterdiği bildirilmiştir. Sarı kantaron ekstresinin kullanımı Digoxin [12, 23] gibi kalp ilaçlarında, Indinavir gibi antiviral ilaçlarda, Aids tedavisinde [40] ve organ transplantasyonu geçirmiş siklosporin kullananlarda [2, 8, 44] plazma seviyesini düşürmüştür. Sarı kantaron ekstrelerinin sitokrom-P-450 enzim sistemini ve steroid x reseptörünü etkilediğine dair ipuçları vardır ki bu şekilde başka ilaçlar daha çabuk metabolize olurlar [36, 38, 59]. Obach, ilaç metabolizması için P-450 sisteminin en önemli 5 sitokrom türü için sırf selektif olmayan global (ve şiddetli), bir inhibisyon bulunduğunu kanıtlamıştır [38]. Sarı kantaron’un hangi içerikleri buna sebep olduğu henüz bilinmemektedir. Siklosporin reçete edildiğinde özellikle sarı kantaron kullanımı sorgulanmalıdır.

Almanca aslından çeviren: Dt. Sena Koral